乙肝的治疗目标是获得持久的病毒抑制,减轻肝细胞坏死,延缓肝纤维化的发生和疾病的发展。2005年亚太地区乙肝诊治共识出台,2006年又对此进行了更新。但对一些特殊情况的治疗,还没有太多的研究和也没有形成一致意见。如拉米夫定耐药的乙肝,谷丙转氨酶正常的乙肝、儿童和青少年乙肝、计划怀孕和已经怀孕的妇女合并乙肝、需要化疗或其它免疫抑制剂的乙肝、HBVHIV合并感染、乙肝患者的肝移植等,还没有最佳的治疗方法,但这方面的资料越来越多。

 

1.0 拉米夫定耐药

拉米夫定是核苷类似物,通过抑制HBV多聚酶阻断HBV复制,100mg/d,效果良好。但是单独长期应用时,出现快速耐药突变,常伴有HBV DNA的明显增加,谷丙转氨酶增高,偶尔还可出现病情恶化,从而限制了它的应用。

 

1.1 面临的问题:拉米夫定耐药的出现,增加了HBV对其它L-核苷和核苷酸类似物的交叉耐药,降低了对恩替卡韦的敏感性,对某些病人,拉米夫定耐药和严重的ALT复燃甚至肝病的恶化有关。

 

1.2 治疗方法:阿德福韦、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素a对拉米夫定耐药者的疗效正在观察中。有资料显示,长效干扰素对拉米夫丁耐药者(16例)有微弱疗效,16例患者接受了52周(20-53周)的长效干扰素治疗,DNA水平中度下降(109降到107),ALT中度下降,但停用后又出现DNA ALT反弹,只有两例出现e抗原转换,以及持久的病毒学应答(DNA<105ALT正常。

阿德福韦对拉米夫定耐药患者有效,但越来越多的证据表明,阿德福韦10mg/d,和拉米夫定联用,对耐拉米夫定的慢性乙肝效果良好而且更安全,可以减少以后的阿德福韦耐药出现。由于突发耐药对晚期肝病患者危险性大,故对这些患者两药联用优势明显,另外特罗福韦(tenofovir)比阿德福韦降低HBV DNA的效果更好。

恩替卡韦,1mg/d,对拉米夫定复发患者效果良好,包括组织学改善、HBV DNA下降、HBeAg转阴、ALT正常。用过拉米夫定的患者,2年恩替卡韦耐药率是9%

 

1.3 建议:先用拉米夫定可以增加其它核苷类似物的交叉耐药,建议对拉米夫定耐药者联合治疗,尤其是晚期肝病,以减少阿德福韦耐药。但其安全性和效果还需要进一步研究。已经有拉米夫定和恩替卡韦同时耐药的情况,因此对于联合用药还需要进一步观察其耐药率和疗效。恩替卡韦对拉米夫丁耐药者有效,但每年9%的耐药率也令人担忧。有报道显示在拉米夫定耐药的人群中,特罗卡韦比阿德福韦效果更好,但还需要大样本随机观察来证实。

 

2.0 ALT正常的HBV感染

转氨酶水平是决定CHB最初治疗的重要指标之一,因为ALT和肝细胞的免疫介导损伤相关,ALT高的患者HbeAgHbeAb的血清学转换率也高。但是约有40-50%HBeAg阳性病人ALT可长时间保持正常。

2.1 面临的问题:大多数亚洲患者通过垂直传播、或年轻时的水平传播感染HBV,因此在免疫耐受期即可诊断,可表现为ALT正常而HBV DNA水平较高,这些HBeAg阳性、HBV水平高,但ALT正常的感染者,通常年纪轻、肝脏病变轻微,目前的指南并没有要求对这些免疫耐受期的感染者进行治疗。

但是,ALT正常并不总是意味着不治疗,尤其是35岁以上的亚裔,其中1/3有明显的慢性肝损伤。一项研究表明,肝组织活检发现明显组织学损伤的比例分别是0/25<25岁)、1/1830-39岁)、2/1540-49岁)。肝硬化的发生率随年龄增加而增高;最近的3个报道中,这类人群中12-24%病人有明显的组织学改变(纤维化分期32),年龄>45岁是明显组织学改变的独立预测因素,具有前C或核心启动子突变、HBeAg阴性、HBeAb阳性、ALT正常者,其HBV复制特别活跃。因此,不管HBeAg阳性还是阴性,肝组织活检是ALT正常、而HBV DNA水平高的年长患者重要的诊断手段。

 

2.2 治疗:处于免疫耐受期的年轻患者,ALT正常时,可以随访而无需治疗。当ALT水平升高时可以治疗,但应考虑患者自己的意愿、病变的发展阶段、进展的快慢。年龄稍长一些的病人,若ALT正常、病毒复制活跃、肝活检有炎症表现,可进行治疗,同时注意ALT升高史、HBV DNA水平、家族肝癌史(最好治疗)。有人通过调节宿主的免疫状况来治疗ALT正常的乙肝,包括激素冲击疗法、拉米夫定冲击疗法,但还需要进一步研究,以评价其确切疗效。

 

2.3建议:ALT应和HBV DNA、病人年龄、HBV感染的临床表现结合起来考虑,早期感染的年轻病人、HBeAg阳性且HBV DNA水平高,常常处于免疫耐受期,可以定期随访,如果临床、生化、放射学证据怀疑活动性肝病,就应当进行肝活检和组织学检查,以便确定是否需要抗病毒治疗。>35-40岁的感染者,如果DNA>2104IU/mL(HBeAg )或者DNA>2103IU/mL(HBeAg-),应当进行肝活检,以便了解是否有活动性炎症和是否治疗。

 

3.0 儿童HBV感染

HBsAgHBeAg阳性的妇女,80-90%的新生儿可感染HBV,围产期感染乙肝的免疫耐受期较长,其特点是ALT正常、HBeAg阳性,而HBV DNA水平较高,儿童期感染乙肝,通常无症状,组织学改变轻微,多数无需治疗,但应注意随访。已经有儿童期重症肝病、肝癌的报道。

 

3.1面临的问题:亚太地区围产期感染占大多数,儿童HBV感染的基因型和临床特征之间的关系还没有很好的研究,应当对儿童进行定期随访,了解其HBeAg血清学转换的自然发展史、ALT升高的过程、组织学改变的特征。

 

3.2 治疗方法:目前用于儿童CHB患者的药物有IFNa6MU/m2,每周3次,皮下注射,疗程6个月;拉米夫定 3mg/m2(最多100mg/d),疗程12月。前提是ALT升高、并且用后有效,但报道其效果不一。

IFNα疗效持久,疗程较短,无突变。用IFN治疗的儿童,26-58%DNA下降至正常,38%出现HbeAg转阴。但IFN需要每周3次注射,花费高,副作用大(但总体来讲,儿童耐受性较成人好)。目前暂无长效干扰素在儿童患者中应用的资料。

拉米夫定的HBsAg阴转率小于IFN12月治疗后,拉米夫定可使50-65%的儿童DNA转阴,治疗24月,血清学反应仍可维持。每年的YMDD突变率16-32%,持续3年的疗程仍有效,但突变率上升至64%,拉米夫定可以口服,失代偿期肝硬化、肝移植病人也可应用。拉米夫定耐药的患者,可用阿德福韦和其它新药如特罗福韦。

 

3.3建议:CHB儿童应当定期做AFP和超声检查,以监测HCC的发生,IFNa和拉米夫定可用于ALT升高、或者肝活检有明显炎症的儿童CHBIFN疗程短、无耐药性,拉米夫定使用2年耐药率很高。阿德福韦和恩替卡韦疗效好,耐药率低,但儿童应用的资料还很少。一般不主张用长效干扰素(如a-2a),但最近有资料显示对儿童丙肝(HCV)疗效好,安全性也可。

 

4.0 孕期的治疗

为减少HBV垂直传播,对新生儿可以采取免疫保护措施,但围产期垂直传播仍然是最常见的致病原因,最近2项研究报道,在孕期后3个月用抗病毒治疗、乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,可减少新生儿的垂直传播,并对其安全性作了评价。

 

4.1 面临的问题:过去HbsAgHbeAg阳性的孕妇所生的孩子80~90%会出现CHB,目前使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗可以阻止90%的围产期感染。

乙肝高发国家和地区,孕期合并CHB很常见,有报道说孕期乙肝对怀孕没有影响,也有报道说可导致母婴死亡率增加。最近一项研究用253HBs Ag阳性的孕妇和253例正常对照研究,显示前者妊娠期糖尿病、产前出血、Apgar积分偏低需要治疗的危险性增加。但少有关于孕期抗病毒药物的研究。

 

4.2 治疗:孕妇应用口服抗病毒药物要谨慎,还没有公认的治疗措施。虽然药物注册时,所公布的实验资料显示拉米夫定对孕妇是安全的,但阿德福韦和恩替卡韦安全性还知之甚少,孕妇的年龄一般较小,多处于免疫耐受期,病情轻微,不需要治疗。

除了乙肝疫苗,已有人在孕期后3月应用拉米夫定,预防HBV DNA滴度较高的孕妇的垂直传播,这也是一种减少新生儿乙肝发生的安全有效的措施。但对于有前C区突变HBV感染的孕妇效果不佳。在拉米夫定广泛应用于孕妇之前,需要有进一步的大样本研究。

 

4.3建议:如果没有绝对适应症(如为防止肝功能失代偿),不要应用抗病毒治疗;抗病毒治疗的女性尽量不要怀孕;正在接受抗病毒治疗的女性,如果怀孕可以继续治疗,但是要考虑其利弊。现有资料证明,孕期后3月应用拉米夫定可以减少垂直传播。

 

5.0 合并应用化疗药物和免疫抑制剂的患者

已经有报道,在骨髓移植、应用免疫抑制剂和细胞毒药物的情况下,CHB患者复发,并增加了乙肝的发病率和死亡率。

 

5.1 面临的问题:用免疫抑制剂、肿瘤化疗药物或骨髓移植的HBsAg阳性患者,约有20-50%可出现HBV重新复制、DNA升高、ALT升高。其治疗的关键问题是,什么时间开始抗病毒治疗,那些患者需要治疗,疗程多长?

5.2 治疗:有人用拉米夫定预防性治疗,可以减少HBV活动,减轻肝炎的严重程度和死亡率。然而拉米夫定疗程超过1年,YMDD突变率很高。阿德福韦和恩替卡韦的安全性和疗效少有报道。我们需要了解,化疗时何种因素导致HBV复制活跃。血液病患者在细胞毒药物化疗后,如果使用拉米夫定控制HBV,停用后又可以引起HBV的重新复制,因此难以判定这类患者的疗程。

 

5.3 建议:最近的指南要求,化疗或免疫抑制剂治疗前应使用预防性的拉米夫定抗病毒治疗,并且维持到化疗结束后3个月,如果化疗时间长(6月以上),需要换用阿德福韦或恩替卡韦,以免因为耐药而影响疗效。

 

6.0 合并HBV/HIV感染

亚太地区两者合并感染比较常见。

6.1 面临的问题:合并感染患者的血清学表现不典型,HIV可以改变HBV感染的自然病程,更易发展为慢性感染,表现为高的DNA载量,血清HbeAg转换率低,坏死性炎症减少,更快的发展成肝硬化、肝功能失代偿、HCC,死亡率增加。抗逆转录病毒(HIV)的药物直接引起药物性肝炎的几率增加,常因直接肝毒性、停用拉米夫定、免疫重建引起,和单一病毒感染相比,抗HIV药物的肝毒性增加3-4倍。高效的抗HIV疗法(HAART)促进免疫功能,改善细胞毒性淋巴细胞的功能,可引起肝炎的复燃,通常发生在HARRT疗程的3月内。共感染患者拉米夫定得耐药率增高,4年内可有90%耐药。

 

6.2 治疗:IFN和核苷酸类似物均可应用。IFN费用高,副作用大,尤其是免疫缺陷严重的患者,ALT 水平极高者发生肝衰竭的可能大,肝硬化患者发生坏死性肝炎和肝功能失代偿的几率增加,因此,ALT水平很高或肝硬化病人要禁用或者慎用IFN,特罗福韦、阿德福韦、恩替卡韦可以抑制HBV DNA多聚酶,但是对HIV无效,阿德福韦和恩替卡韦对拉米夫丁耐药的共感染者有效,耐药率低,但特罗福韦长期随访不够。

 

6.3 建议:治疗HBV/HIV共感染的关键问题是,联合应用时,不能减少治疗每种疾病的药物的疗效。对于HBV载量低、ALT高,免疫功能相对好(CD4>350/mm3)、初次用抗HIV药物的患者,可用IFN。如果患者没有抗HIV治疗,可用阿德福韦、恩替卡韦、或长效干扰素α-2a,特罗福韦和拉米夫定单用或联用,可引起HIV耐药。 使用HAART时,HBV初始治疗不用拉米夫定(耐药率高)。最近有报道称特罗福韦用于共感染患者可能是合并HBV/HIV感染者最好的选择,但是单独应用还是和拉米夫定、恩替卡韦联合应用,还没有相关资料。

 

7.0肝移植

肝移植是目前治疗肝硬化、不能切除且无转移的HCC最佳治疗,CHB不是肝移植的绝对适应症,主要是移植后的HBV再感染,但是,术后应用抗病毒治疗,高剂量静脉内应用乙肝免疫球蛋白随后加用拉米夫定或阿德福韦,可减少再感染率到<10%,移植后出现乙肝再复发,可用口服的抗病毒药预防肝衰竭。

 

7.1 面临的问题:目前不可能完全清除乙肝病毒,肝外潜在的病毒库是移植肝发生再感染的致病源,可导致移植后肝炎复发, 乙肝DNAHbsAg重新阳性,发生HBV相关的肝衰竭、HCC,且疗效不佳。虽然可用乙肝免疫球蛋白,但花费不菲。

 

7.2治疗:用拉米夫定治疗肝移植后HBV再感染最初阶段是有效的,但随着时间延长,耐药率增加。移植后用拉米夫定预防,也可出现病毒复燃,3年可达40%HBV再感染可以用高剂量静脉内HBIG,但治疗费用高。最近有人用低剂量的HBIG联合拉米夫定治疗移植后HBV相关性肝炎,相对安全、有效、费用低。

阿德福韦对肝移植病人乙肝复发和拉米夫定耐药,有着良好的应用前景,但是其耐药性仍然需要注意。现发现,24月后累积耐药率可达15%,出现耐药的原因可能是使用阿德福韦越来越频繁,以及HBV D型病毒株的感染。

 

7.3 建议:HBV相关性肝病不再是肝移植的禁忌症,人们逐渐接受由CHB引起的末期肝病可进行肝移植治疗。建议肝移植的患者应用拉米夫定或者阿德福韦(如果拉米夫丁耐药),直到血清HBV DNA降到低102或者阴性,这些治疗可以明显改善肝移植患者的结局。应用低剂量的HBIG联合核苷类似物也逐渐增多,新的方法需要去探索,单用好还是联合好,新药疗效如何?这些问题亟待解决。

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